KI肾充血加重小鼠急性肾损伤

刘思霞责编

刘云婧临床上心力衰竭常伴有肾功能衰竭，两者并存极大程度上增加了患者的死亡率。经研究，在心力衰竭患者中，肾静脉压增加导致了肾功能的恶化，但其潜在机制还不清楚。年3月，来自日本KyotoPrefecturalUniversityofMedicine的TetsuroKusaba团队在KidneyInternational上发表了题为“Kidneyvascularcongestionexacerbatesacutekidneyinjuryinmice”的文章，利用一种新的实验小鼠模型研究了肾损伤恶化和肾充血之间的密切关系，结果发现肾充血和内皮细胞NF-kB信号上调导致的肾小管周围毛细血管（PTCs）血流速度降低共同加重了肾损伤，药物抑制NF-kB信号可改善肾充血介导的肾损伤恶化，为预防心衰患者并发急性肾损伤提供了一种新的治疗策略。为了更好的理解心衰患者肾功能损伤的分子机制，研究人员首先建立了一种新的单侧肾充血的小鼠模型，通过对左右肾静脉之间的下腔静脉（IVCC）施压，在不影响心输出量的前提下仅诱导左肾充血，从而更好的比较充血肾和对侧肾之间的肾脏表型变化，研究显示IVCC手术后左肾静脉明显扩张，激光多普勒血流计评估充血肾血流量减少约10%（图1）。图1小鼠单侧肾充血模型研究人员对IVCC术后的小鼠进行肾功能检测，发现单纯的肾充血未显示明显的肾损伤，因此在该手术基础上再次给予小鼠双侧缺血再灌注损伤(IRI)处理，发现相较于对侧肾，充血肾的组织学染色、肾小管损伤标志物水平(Kim及Lcn2)及促纤维化相关因子(Tgfb1、Acta2及Col1a1)表达水平均增高，提示给予了IRI处理的充血肾肾损伤更为严重。接下来研究人员探讨了肾充血合并IRI处理肾损伤加重的分子机制。研究显示充血IRI模型中多形核白细胞(PMN)在肾髓质PTCs处聚集（图2）。已有研究证实NF-κB信号下游的内皮细胞粘附分子(ICAM-1)在PMN细胞粘附内皮细胞的过程中发挥着重要的作用。而对肾充血合并IRI处理的肾脏的IκBa及ICAM-1的检测发现，IRI处理后其表达增高，但双侧肾之间的对比没有显著差异。图2IRI处理及相关表型最后研究人员探索了血流速度对PMN与活化的血管内皮细胞粘附的影响。结果显示，在TNF-α处理的单层HUVEC中，PMN粘附程度随流速的降低而增加。体外模型及体内小鼠模型给予NF-κB抑制剂IKK16处理后，IκB的磷酸化及ICAM-1表达均减少，小鼠PMN的浸润及肾组织损伤也得到明显改善(图3)。图3抑制NF-κB信号通路小鼠肾功能得到改善综上，该研究团队发现了在充血性肾脏中肾血流量减少，NF-κB信号激活致使肾损伤恶化，二者共同导致了中性粒细胞对内皮细胞的黏附和浸润，从而阐述了心衰患者肾损伤加重的原因。因此，该研究提示抑制NF-κB信号可能是改善心衰患者并发肾衰的有效治疗策略。未来的研究有必要探究肾脏充血伴后续缺血性损伤的其他原因，如有毒物质或败血症等因素。原文链接：

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