白癫治疗方法 http://m.39.net/news/a_9386795.html背景介绍先天性肾和尿路畸形（CAKUT）是胎儿期最常见的畸形之一。它们包括广泛的肾和尿路畸形表型谱，从较轻的表现如双输尿管，到严重致命性的双侧肾发育不全（BRA）表型。肾发育不全定义为肾组织完全缺失，可为单侧或双侧。虽然单侧肾发育不全不会影响生命，但BRA通常会导致胎儿宫内死亡或围产期死亡。肾发育不全的综合征和非综合征形式是已知的。最常见的肾发育不良相关综合征包括鳃裂-耳-肾综合征（EYA1，SIX5基因；MIM）、Fraser综合征（FRAS1，FREM2，GRIP1基因；MIM）、Pallister–Killian综合征（GLI3基因；MIM）和Townes–Brock综合征（SALL1基因；MIM）。迄今为止，已知的可导致CAKUT的突变基因有40多个。然而，到目前为止，仅有三个基因ITGA8、GREB1L和FGF20被证实可引起人类肾发育不全。鉴定BRA的候选基因仍然是一个挑战，因为这种疾病不仅罕见，而且还早期致死。GFRA1是神经胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）蛋白的重要受体成分。GDNF/GFRA1和酪氨酸激酶RET信号复合物对肾形态发生过程中输尿管芽（UB）的萌发至关重要。UB形成的缺陷可导致肾发育不全，并可引起围产期死亡。因此，GFRA1基因被认为是导致BRA的可能候选基因。我们介绍了两个不相关的家庭，他们具有复发性、非同步性的BRA以及GFRA1基因纯合功能缺失（LoF）变异。该基因已被证明在动物模型中的肾形态发生中具有关键作用，支持在人类BRA中的因果作用。结果家系1先证者是一名由健康的有血亲关系的父母生下的男性新生儿。这个家系曾有过肾发育不良的家族史，是先证者的同胞姐姐，在新生儿期便死亡。此外，还有四个无症状的兄弟姐妹（图1,A1）。先证者表现为BRA、波特相面容、肺发育不全和低氧性呼吸衰竭。他出生后不久就死了。由于临床怀疑为常染色体隐性遗传疾病，对先证者及其父母进行了全基因组测序。图1家系2对一对近亲结婚的夫妇进行了二级超声检查，以评估其产前出现的畸形。这是他们的第五次怀孕，第一次和第四次在怀孕后期由于不明原因流产。第二次和第三次妊娠分别在第18周和第20周因BRA终止妊娠。未评估遗传病因（图1,A2）。本次怀孕是自然受孕。妊娠早期母体血清学筛查结果提示为非整倍体低风险，颈部半透明扫描没有显示任何异常。孕20周时，超声检查显示羊水过少（羊水指数3.1cm）。因此，无法评估胎儿细节，膀胱和肾脏也无法可视化。胎儿生长正常，静脉导管血流减少。因为怀疑BRA，又做了一次超声，结果显示羊水过少伴肾脏缺如，与BRA的表型一致。对父母进行了咨询，告知异常的性质和致命性的后果可能与BRA有关。随后，这对夫妻选择治疗性终止妊娠，并进行胎儿尸检以了解详细的畸形情况。非综合征型、孤立性肾发育不全经尸检得到证实。未进行结肠镜检。胎儿染色体微阵列正常。靶向外显子测序没有鉴定出BRA的致病基因。因此进行了基因组测序以确定肾发育不全的遗传基础。图1基因组和数据库分析在家系1中，通过对纯合区域的分析，发现了GFRA1基因无义突变（NM_.5：c.CT，p.Arg*）。该变异位于6号外显子，是非常罕见的变异，在gnomAD（最后访问时间为年3月24日）数据库的,个等位基因中仅出现过一次，并且在CentoMD数据库中也是首次被检测到。通过Sanger测序在先证者（纯合）及其父母（杂合）中证实了该变异（图1,B1）。根据修订的美国医学遗传学和基因组学学院标准，该变异被分类为致病性变异：PVS1（该变异为基因的LoF变异，且LoF是已知的疾病机制）、PM2（该变异在gnomAD、ExAc和CentoMD数据库的对照人群中不存在或非常罕见）和PS3（已在体内功能研究中证实了该变异具有破坏性影响）。图1然后，我们查询了CENTOGENE数据库，目的是识别具有GFRA1基因LoF变异的其他病例。根据先前关于小鼠同源功能的报道，GFRA1基因被认为是一个偶然的候选基因。我们从约40,个具有外显子组测序或基因组测序数据的患者样品中，发现了个样品的临床信息中提及了肾发育不全表型。通过对临床信息的详细评估，确定了名具有综合征表现的患者，这些患者还具有其他系统的畸形、智力残疾或其他神经学特征。此外，有36例患者表现为孤立性肾发育不全，其中2例患者具有GFRA1基因LoF变异（家系1和家系2）。在家系2中，用于诊断目的的基因组测序在已创建的诊断基因中没有发现任何临床相关的变异。在GFRA1基因的11号外显子中发现了一个移码突变（NM_.5：c.delA，p.ThrProfs*），其在下游12位上提前引入一个终止密码子。该变异在gnomAD数据库中不存在（最后一次访问时间为年3月24日），在CentoMD数据库中首次被检测到。通过Sanger测序在先证者（纯合）及其父母（杂合）中证实了该变异（图1,B2）。根据修订的美国医学遗传学和基因组学学院标准，该变异被分类为致病性变异：PVS1（该变异为基因的LoF变异，且LoF是已知的疾病机制）、PM2（该变异在gnomAD、ExAc和CentoMD数据库的对照人群中不存在或非常罕见）和PS3（已在体内功能研究中证实了该变异具有破坏性影响）。鉴定的其它罕见的编码区纯合变异显示在补充表1中。由于较低的进化保守性和缺乏显示与肾发育/不发育相关的证据，这些变异在进一步分析中被排除之外。鉴于之前报道了一名患者的杂合GFRA1和RET变异以及可能的寡基因遗传，我们也详细分析了RET基因，但没有鉴定出相关的变异。所鉴定的变异的序列色谱图如补充图1和2所示。
图1
讨论通过结合基因组测序、纯合区域的优先级和数据库分析，我们已经鉴定了GFRA1的双等位基因LoF变异,其可能是人类BRA的病因。由于其功能和现有的动物模型研究，该基因已被认为是BRA的候选基因。该基因编码GDNF受体蛋白家族成员。GDNF是一种结构相关的、有效的神经营养因子，在控制神经元存活和分化中起关键作用，GFRA1是GDNF的受体，介导RET酪氨酸激酶受体的激活。GDNF与GFRA1结合，其在早期肾发育和整个分支形态发生中表达，并与受体酪氨酸激酶RET形成信号复合物。GDNF-GFRA1-RET信号激活了Wolffian管正常诱导UB所需的细胞途径。Gdnf和Ret基因的靶向破坏导致了肾脏中非常相似的表型缺陷，以及整个消化道中肠神经元的完全丧失。类似地，Gfra1缺陷小鼠表现出肾发育不全和肠神经元缺失。甚至在输尿管分支之前Wolffian管上皮中Gfra1蛋白的条件性丢失也足以引起小鼠的肾发育不全。此外，妊娠晚期小鼠中Gfra1的条件性丢失可诱导结肠中快速和广泛的神经元死亡，导致结肠无神经节病，使人想起先天性巨结肠（HD）。总之，我们的研究表明，GFRA1中的双等位基因LoF变异可导致常染色体隐性遗传的非综合征型BRA。本研究结果将有助于对BRA家庭进行早期遗传诊断和更好的遗传咨询。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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