北京哪家医院白癜风最好 http://www.xftobacco.com/AAV的病理生理机制
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ANCA的产生
目前尚不清楚为什么会产生针对中性粒细胞自身抗原的自身抗体，因为MPO和PR3都是从免疫系统的原始颗粒中分离出来的，并且在组织损伤部位的中性粒细胞脱颗粒后，会被特异性抑制剂（α1-抗胰蛋白酶[PR3]和铜蓝蛋白[MPO]）迅速消除。
中性粒细胞凋亡缺陷，或凋亡细胞碎片的清除受损，可能导致这些抗原长期暴露于免疫系统。感染通过分子模拟可能也起到一定作用。在分子模拟中，微生物抗原与中性粒细胞抗原交叉反应，或可能通过产生针对互补肽的抗体和随后宿主对这些抗补体PR3抗体的免疫反应。
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ANCA的作用
临床和实验数据证实ANCA不仅仅是AAV的生物标志物，还在致病机制方面发挥重要作用。这在一系列使用抗MPO-新月体肾小球肾炎（GN）被动转移模型的实验中首次被证明。用小鼠MPO免疫MPO缺陷的小鼠可产生高低度的抗MPO抗体，当这些抗体被注射到野生型小鼠体内时，动物发生了新月体性GN和肺出血。值得注意的是，中性粒细胞耗竭消除了这些小鼠的疾病，证实了中性粒细胞的中心作用。
在第二个动物模型中，用人MPO免疫WKY大鼠产生了MPO-ANCA和坏死性肾脏和肺部血管炎。曾经报道过一个病例：抗MPO抗体经胎盘从母体转移到胎儿，随后这个33周早产的新生儿出现肺出血和GN。建立PR3-ANCA血管炎动物模型的尝试尚未成功。这是由于人体和实验动物的PR3在生物学上的差异造成的。
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中性粒细胞启动和活化
中性粒细胞是血管损伤的主要介导者。在感染或炎症的应答中，中性粒细胞暴露于炎性细胞因子（肿瘤坏死因子TNF-α和白介素IL-1），脂多糖或补体C5a通过MPO和PR3从原始颗粒向中性粒细胞表面移动而启动活化。在这种启动状态下，ANCAs可能在细胞表面与这些自身抗原结合的导致强大的细胞激活。活化的中性粒细胞改变了粘附分子的表达，并与血管内皮结合。中性粒细胞脱颗粒导致了活性氧自由基和蛋白酶的释放，介导了组织损伤。
活化的中性粒细胞同样也经历了特定形式的细胞死亡（NETosis），在这个过程中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）从染色质网中含有MPO、PR3和补体成分的细胞中挤出。NETs可以直接导致内皮细胞损伤，将MPO/PR3转移到血管内皮和树突状细胞进行抗原提呈，激活补体替代途径。趋化因子和PR3、MPO在组织里的沉积导致了自身反应性T细胞和单核细胞在组织损伤部位的募集。
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补体的作用
从组织学上看，补体在AAV中的作用有限，因为肾活检中补体沉积少，而且没有低补体血症。最近来自各种补体缺乏的抗MPO小鼠模型的证据已经证明了补体的替代途径的作用，特别是过敏性毒素C5a和C5a受体（CD88）似乎是这个过程的中心。提出了一种放大回路的假设：这其中活化的中性粒细胞释放properdin，促进补体替代途径，并产生过敏性毒素C5a，C5a与中性粒细胞C5a受体相结合，导致中性粒细胞进一步启动和活化。
最近对人类的研究也支持这些发现，证明了循环中的替代途径激活和替代途径补体成分的组织沉积更为普遍。活动性AAV患者的血循环和尿液中C5a水平升高，循环中C3水平降低（5%~20%）与预后差有关。最令人兴奋的是，早期临床研究使用C5a受体拮抗剂avacopan支持C5a在AAV中的重要作用。
AAV的肾脏病理表现
ANCA相关性GN的病理特征是坏死性和/或新月体GN，通过免疫荧光或电子显微镜不能检测到明显的免疫复合物沉积（图-1)。
图-1肾活检病理：光镜显示典型的坏死性新月体性肾小球肾炎的特征。A：节段性坏死的肾小球（箭头处）。B：大的肾小球新月体（箭头处）填满了大部分包曼氏囊，压迫肾小球簇。C：较少见的表现：坏死性肾小球外血管炎（箭头处）。D：更罕见：髓质脉管炎（箭头处）伴明显中性粒细胞。
AAV的临床特点
表-1两种不同AAV的临床特点比较
EGPA类似于GPA，因为它也是以肉芽肿性炎症和坏死性血管炎为病理特征，累及中小血管，但与GPA的区别在于嗜酸性粒细胞增多症和哮喘。ANCA阳性仅见于50%EGPA患者，典型的是MPO-ANCA。肾脏受累仅发生在20%的EGPA患者，但仅仅只有ANCA阳性组会发生坏死性新月体性GN。
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AAV中的肾脏受累
肾脏疾病在AAV中很常见，并且是死亡率最重要的预测因子。肾小球滤过率（GFRs）50ml/min的患者在5年时有50%死亡或肾衰竭的风险。典型的肾脏表现是快速进展的肾小球肾炎伴肾功能减退、亚肾病范围的蛋白尿、显微镜下血尿和高血压，持续数天到几个月。
肾活检典型表现为寡免疫复合物局灶坏死性新月体GN。在MPO-ANCA患者中，病程可能更长，其特点是不可逆肾损伤（肾小球硬化和间质纤维化）和对免疫抑制治疗反应较差。虽然坏死性新月体GN典型的是寡免疫复合物的，但在超过50%的活检中发现免疫复合物沉积的证据，并且与较高水平的蛋白尿和较高比例的肾小球新月体相关。肉芽肿性炎症表现为肾脏肿块是GPA的一种罕见表现。
无论起病时GFR水平如何，及时治疗对于阻止肾脏病进展至肾衰竭都很重要。肾脏病缓解被定义为Scr水平稳定或改善和血尿缓解。蛋白尿可以出现在缓解期，反映了血管炎的结构损伤。年龄、MPO-ANCA、低GFR、低正常肾小球比例和高度肾小管萎缩，均与较差的结局相关。肾血管炎复发是肾衰竭的另一个重要预测因素，在缺乏可靠的肾脏复发生物标记物的情况下，密切监测Scr水平的升高和血尿的复发，仍然是AAV患者长期治疗的一个组成部分。
监测ANCA水平变化在预测疾病复发方面的价值还有争议。在基线便有肾脏受累的患者中，ANCA水平增加被证实能预测复发。考虑到巨噬细胞和T细胞的致病作用，尿液中这些细胞激活的生物标志物可能可以预测疾病的活动性。巨噬细胞来源的尿可溶性CD、血清和尿液CD25水平最近被证明可以预测肾脏血管炎的复发。
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AAV的全身特点
疲乏、肌痛和发热等症状比较突出，可能在起病前几个月就出现。在GPA中肺更常累及，肺坏死性肉芽肿性损害可产生CT上可见的空洞或结节性病变。上呼吸道疾病可表现为鼻炎、鼻窦炎、中耳炎或肉芽肿性炎症，导致鼻中隔穿孔和鼻腔塌陷。在MPA中，上呼吸道受累较少见，而且MPA中肺受累典型表现为肺泡出血并且可能与肺纤维化有关。
也可能发生听力丧失或巩膜炎/葡萄膜炎。常见下肢紫癜，常继发于白细胞破碎性血管炎。皮肤结节性病变可见于GPA。周围神经病变（典型的是多发性单神经炎）可以发生，但中枢神经系统受累是罕见的。肠系膜血管炎可表现为腹痛和便血。肝脏或胰腺的血管炎可以模拟肝炎或胰腺炎，但十分罕见。表现为心肌炎或心脏传导阻滞的心肌受累很罕见。静脉血栓形成可发生在血管炎的活动期，并可能与抗血浆原抗体有关。
其它形式的血管炎
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药物诱导的血管炎
许多药物都与小血管炎相关，包括：肼苯哒嗪、丙基硫氧嘧啶、二甲胺四环素和抗肿瘤坏死因子等。药物诱导的血管炎通常表现为高滴度的MPO-ANCA和其它自身抗体，如抗核抗体ANA。肼苯哒嗪相关的血管炎可以很严重，容易累及肾脏。掺有左旋咪唑的可卡因能引起一种不同类型的ANCA血管炎，其临床特征除了主要脏器的血管炎外，还有皮肤明显坏死，PR3-ANCA和MPO-ANCA在血清学上呈双重阳性。
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ANCA和抗GBM抗体双阳性的血管炎
新月体GN的一组亚组患者会有ANCAs和抗GBM抗体的双重阳性。ANCA和抗GBM抗体的共表达频率高于偶然发生的预期。抗GBM病患者中有10%~40%的人ANCA检测阳性，几乎完全都是MPO。AAV患者中有5%~14%循环中有抗GBM抗体。
两者之间的联系是推测性的，尽管已经证明ANCAs可能是首先被发现的，ANCAs诱导的肾小球炎症可能暴露GBM中的隔离表位，从而触发抗GBM抗体。临床上，这些病人在就诊时有严重的疾病，早期发病率和死亡率与抗GBM病相似，而他们的长期病程特点是与AAV患者相似的疾病复发。
参考文献
ANCA-AssociatedVasculitis:CoreCurriculum.AJKD,VOLUME75,ISSUE1,P-,JANUARY01,
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