识图君mTOR抑制剂依维莫司的前世今

病例介绍

患者女性，55岁，因“腹痛伴腹胀半年”入院，有癫痫发作史。

查体见面部有散在血管纤维瘤，腹部明显膨隆。B超探及双肾巨大网格状强回声；CT见双肾多发混杂密度影，累及腹腔和盆腔，左侧约28×26cm，右侧约26×27cm，其内可见脂肪密度影，实性部分明显强化，脂肪密度影成分未强化（图1A），诊断为双肾巨大错构瘤；头颅CT未见异常；肾扫描提示，左侧GFR：23.32mL/min，右侧25.12mL/min，血肌酐和血色素正常。嘱口服依维莫司片，每隔3个月复查CT，同时复查血色素和双侧分肾功能。

随访4年，面部血管纤维瘤明显好转，历次影像资料提示双侧瘤体逐渐缩小，最近一次CT见双肾巨大错构瘤，左侧约19×15cm，右侧约16×15cm，瘤体同首次影像学结果相比缩小了38.5%（图1B），最近肾扫描提示，左侧GFR：34.09mL/min，右侧38.45mL/min，血肌酐和血色素正常。

图1

注：A：CT发现双肾低密度混杂影，累及腹腔和盆腔，其内可见脂肪低密度影，血管、平滑肌成分和脂肪组织间隔明显被强化，脂肪组织无强化；B：最近一次复查CT，同首次相比，瘤体缩小了约38.5%。

（病例来源：doi:10./j.issn.-..14.）

依维莫司片是什么？

目前在临床的治疗情况如何呢？

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在探寻依维莫司之前，先让我们先来看看本病例中患者所罹患的究竟是一种什么样的疾病？

结节性硬化症（TSC）又称Bourneville病，是一种常染色体显性遗传病，主要和TSC1／TSC2基因突变有关，TSC患者的临床表现往往相似，可累及脑、皮肤、心、肝、肾等多个器官组织，其中最常出现病变的是皮肤和脑。皮肤的表现为，色素脱失斑、部血管纤维瘤或头部纤维性、甲周纤维瘤、鲨革斑等（图2、图3），侵犯神经系统可出现脑皮质发育不良、室管膜下结节和室管膜下巨细胞星形细胞瘤，在此基础上可出现癫痫和智障。

图2左下腹、髂前上棘色素减退斑(图源：DOI：10．／j．issn．—．．06．)

图3鼻翼两侧、鼻唇沟丘疹(图源：DOI：10．／j．issn．—．．06．)

值得注意的是，肾脏是较为常见的受累部位，肾血管平滑肌脂肪瘤（renalangiomyolipoma，RAML）是最主要的表现。RAML又称肾错构瘤，是肾脏最常见的良性肿瘤，可以单发，也可合并结节性硬化症，TSC患者中合并RAML者达70%～80%，而RAML人群中合并TSC者达20%，合并TSC的RAML（TSC-RAML）通常瘤体更大，发病年龄更小，预后更差，肾衰竭是成人结节性硬化症的主要死因。

依维莫司的前世今生

依维莫司（everolimus）是一种高效的、选择性的mTOR抑制剂，其不但可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路信号通路过度激活，从而控制细胞周期蛋白的合成，制肿瘤细胞的分裂增殖，诱导肿瘤细胞凋亡同时它们还能通过抑制由血管内皮生长因子诱导的血管内皮增殖，来阻止肿瘤新血管的生成，从而抑制TSC-AML的生长。依维莫司是目前国际上唯一通过的治疗TSC-RAML的mTOR抑制剂,鉴于肿瘤大小与出血风险之间的相关性，尤其对于高危患者，长期使用mTOR抑制剂可减少RAML肿瘤大小，减少继发其他并发症，保存功能性肾组织。

EXIST-2为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入例至少1RAML直径≥3cm的TSC-RAML成年患者或散发性淋巴管肌瘤病合并RAML患者，按2∶1比例随机分组，分为依维莫司治疗组和安慰剂组，以RAML缓解率（RAML总体积缩小50%以上）为主要研究终点。

核心期（中位治疗时间8.7个月）的结果显示：依维莫司组RAML缓解率达42%，安慰剂组RAML缓解率为0%（P0.），依维莫司组RAML缓解的中位时间为2.9个月。开放期允许安慰剂组的患者接受依维莫司治疗，最终共有例TSC-RAML患者接受依维莫司治疗，中位治疗时间46.9个月，RAML缓解率提高至58%。

治疗期间依维莫司组蛋白尿、血清肌酐升高、急慢性肾功能衰竭的发生率均明显低于安慰剂组，不良反应的发生率及严重程度均随着治疗时间的延长明显减少或降低，因为药物不良反应而停药的比例极低。年，Cai等正式公布的研究结果证实了依维莫司在中国TSC-RAML患者中的疗效和安全性，RAML缓解的中位时间为3个月，治疗3、6、12个月的RAML缓解率分别为52.9%、58.8%、66.7%，皮肤病变缓解率亦达到37.5%。

基于EXIST-2和中国的临床研究中的数据，美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA）分别于年和年正式批准依维莫司治疗不需立即手术的TSC-RAML成人患者。

总结

依维莫司作为一种无创性的治疗方法，目前以作为治疗无症状的，进行性生长，最大直径3cm的成年TSC-AML患者的一线治疗方案，其同时亦可明显改善患者颅内病变，面部血管纤维瘤及指（趾）甲纤维瘤等症状。本例患者通过口服依维莫司片进行治疗，随访4年，面部血管纤维瘤明显好转，历次影像资料提示双侧瘤体逐渐缩小，肾功能得到了改善，可以显示依维莫司有很好的临床治疗效果。

参考文献：

1.唐亚斯,叶春伟,禹伸频,等.家族结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤3例报告[J].当代医学,,26(14):-.

2.李嫂,姚建玲,温晓东,等.仅有皮肤表现的结节性硬化症1例[J].皮肤性病诊疗学杂志,,26(6):-.

3.中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会结节性硬化协作组.结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识[J].中国癌症杂志,,30(1):70-78.

4.柳汶其,吕桦,邸伟,等.结节性硬化症伴多系统损害1例报道并文献复习[J].世界最新医学信息文摘,,21(8):-.

5.郭博昕,苏瑞平,倪建鑫,等.依维莫司治疗结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤的最新进展[J].世界最新医学信息文摘,,21(26):-.

MCC号AFI2070有效期-01-25，资料过期，视同作废。

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