一例13q缺失胎儿的产前遗传学诊断
陈义兵 焦智慧 王莉 高旭 吴庆华 孔祥东
作者单位：医院遗传与产前诊断中心
通信作者：孔祥东，Email：kongxd
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孕妇35岁，孕16周+4，孕2产1，无不良孕产史及遗传性疾病家族史，外院胎儿颈项透明层厚度筛查及系统彩超检查均未见异常，因“高龄”就诊于医院遗传与产前诊断中心。充分了解无创产前检测（non-invasiveprenataltesting，NIPT）优点及风险后，孕妇签署知情同意书，行NIPT。经孕妇肘静脉采集10ml外周血，8h内×g4℃离心10min，所得上清液2ml分装后0×g4℃离心10min，所得上清液－80℃冻存。样本DNA检测合格后经过文库制备、测序簇生成后在贝瑞和康NextSeqCN系统完成36bp单端深度为0.66×的高通量测序。运行序列比对软件BWAmap，将测序所得序列与人类基因组参考序列图谱（hg19）比对，使用自有软件BGPDv2.0.1针对比对结果进行每条染色体序列个数统计，计算每条染色体所占比例（%chrN），计算得出Z值，其切值为±3。结果示13号染色体Z值为－3.73，提示13号染色体缺失高风险。
经遗传咨询后，孕妇签署知情同意书行介入性产前诊断—染色体核型分析和染色体微阵列分析。孕妇于孕17周+4在无菌条件下行羊膜腔穿刺术，常规方法制备染色体G显带标本行染色体核型分析，按照人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN-）标准描述核型。使用HumanCytoSNP-12DNAAnalysisBeadChip（美国Illumina公司）进行芯片杂交和扫描，扫描结果使用GenomeStudio软件进行分析。羊水染色体核型分析提示胎儿核型为46,XX,del(13)(q13q22)，见图1。高分辨率染色体微阵列技术对胎儿羊水细胞DNA进行分析，结果提示13q13.3-q31.1杂合性缺失，长度约43Mb，见图2，其中包含个蛋白编码基因，个在线孟德尔遗传基因。孕妇及配偶拒绝外周血染色体核型分析。孕妇进一步超声检查（孕22周+1）示胎儿双肾弥漫性实质回声增强，其他结构及指标未见异常。告知潜在遗传学风险后，孕妇及家属决定终止妊娠。因在外院行终止妊娠术，胎儿及附属物组织无法获得，故未能行进一步形态学及遗传学分析。
讨论 正常人类13号染色体长度约为Mb，包含个基因，其中个为假基因[1]。13号染色体所含基因密度最低，但其长臂（13q）含有RB1、BRCA2、FOXO1A、ARLTS1、FOXO1A等重要抑癌基因[2]，其缺失往往导致各种出生缺陷与肿瘤。13q缺失综合征是罕见染色体病，于年首次见诸报道，其表型多变，所致结构畸形、发育迟缓、智力落后、肿瘤发生因缺失片段范围而异[3]。13q32是决定13q缺失综合征畸形严重程度的关键区域，根据缺失长度和位置，13q缺失综合征可分为3种类型：1型缺失范围在q12.2-q31，畸形较轻，严重畸形较少，有轻中度精神发育迟缓，因包含RB1基因缺失（13q14.2），易患视网膜母细胞瘤；2型缺失范围为q12.2-q32，畸形较重，严重畸形较多，有中重度精神发育迟缓、小头畸形及生长落后；3型缺失范围为q33-q34，有严重精神发育迟缓和生长落后，但无严重器官功能障碍及畸形[4-5]。
本研究中胎儿羊水染色体核型经高分辨率染色体微阵列分析证实缺失范围为13q13.3-q31.1，属1型13q缺失。1型13q缺失中13q12-q22之间缺失文献报道较多，临床表现多样，见表1。
产前超声检查发现胎儿结构异常对染色体病具有重要提示作用，但13q缺失综合征产前超声异常相关报道较少。Tosca等[7]报道了1例胎儿颈项透明层增厚孕妇，在孕18周时羊水细胞遗传学检测发现胎儿核型为46,XX,del(13)(q14q21)，但在孕22周前超声检查未见异常，孕31周+6发现胎儿有巨头畸形、羊水过多，孕34周引产后发现胎儿巨头、头面部畸形、单掌褶及左手第五指先天性侧弯。Ballarati等[11]报道了1例13q21.1-q31.3缺失胎儿，在孕21周发现脑皮质发育不良。然而，很多研究报道13q缺失综合征患儿产前超声检查均未见异常[8,10,12]。本例胎儿在孕早、中期超声检查均未见异常，而行NIPT筛查后发现13号染色体缺失高风险，羊水染色体核型分析发现13q缺失，在孕22周后只发现胎儿双肾实质回声增强，不具有特异性。13q缺失胎儿肾发育异常，仅有Hindryckx等[19]报道了1例del(13)(q31.1q33.1)胎儿，孕13周超声发现颈项透明层厚度5.5mm，孕16周超声发现Dandy-Walker畸形，孕17周引产后尸检发现胎儿有中度肾发育异常。由此可见，很多情况下13q12-q31缺失胎儿产前超声表现可能不具有特异性，甚至不出现胎儿结构异常。
NIPT在筛查胎儿染色体非整倍体方面具有优势[20]。本研究首先在NIPT筛查中发现该例高龄孕妇胎儿13号染色体可疑缺失，行产前诊断后发现胎儿核型为46,XX,del(13)(q13q22)。为进一步分析胎儿染色体缺失范围，又利用染色体微阵列分析对羊水细胞DNA进行了验证，结果显示13q缺失范围在13q13.3-q31.1(-)。可见染色体微阵列分析技术对于精确检测胎儿染色体异常具有较大优势。
稿件编辑：刘菲
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