病例5个体化治疗ALK突变晚期非小细胞

一一般资料

白某某，男，64岁；

既往体健，否认家族史；

吸烟30年，每天20支。偶尔饮酒；

相关检查：

①三大常规、血生化、ECG、心脏彩超、头部MRI及骨扫描均正常。

②癌胚抗原75.81ng/ml

③胸腹部平扫+增强CT示：左肺感染，左肺下叶占位：考虑肺Ca并左肺多发转移，纵膈淋巴结转移可能。L1椎体压缩性骨折，酌情MRI检查。

④医院就诊，行E-BUS检查，病检提示：肺腺癌。未行基因检测。

⑤诊断：原发性支气管肺癌左下肺肺癌并左肺多发转移，纵膈淋巴结、胸腔转移T2N3M1Ⅳ期

二治疗经过

1）一线治疗：.10-.2培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗×6周期；维持治疗：.2-.8培美曲塞+贝伐珠单抗×8周期

疗效评价为PR。

.11.12医院就诊，行CT示:右内乳区及腹膜后淋巴结转移、左肱骨头、T4椎体骨转移。

右颈部淋巴结活检示：转移性腺癌（低分化）。免疫组化：CK7+,TTF-1+,NapsinA+,KI%,P40-,CK5/6-,Cga-,CD56-,Syn-ALK+。

基因检测：ALK突变。

2）二线治疗：改行克唑替尼治疗，予伊班磷酸抗骨转移治疗。

患者于.09.21因“头痛3天，发作性意识丧失半天”至我院神经内科就诊，行头部MRI示：脑内多发结节，结合临床，考虑转移瘤可能性大。

3）三线治疗：年9月25日行全脑放疗，总剂量DT30GY/10F；改

艾乐替尼（自备）治疗。

-11-11复查头部MRI：脑内多发小结节，结合临床病史，考虑转移瘤，较10-9片脑内转移结节较前均缩小、数量减低，请结合临床及复查。

-11-12肺部CT：肺Ca治疗后复查，对比前片左肺近斜裂处病灶较前有所吸收，左肺下叶团块状软组织影较前增大，纵隔及右侧肺门淋巴结影较前减小，建议结合临床及复查。双侧胸膜增厚，左侧少量胸腔积液，较前稍吸收，建议复查。胆囊炎，胆囊内稍高密度影，肝内胆管及胆总管稍扩张，建议MRCP检查。肝右叶小囊性灶，双肾多发囊性灶；前列腺钙化斑，均基本同前。腰1压缩性骨折；多发胸腰骶椎内斑点及结节状致密影，基本同前，建议MRI检查。

4）四线治疗：-11-15行肺穿刺活检病检示：（左肺）癌，倾向低分化腺癌。考虑病情进展，停艾乐替尼，改劳拉替尼靶向治疗。.11.22行左肺转移灶放疗，总剂量DT：50Gy/2Gy/25f。

疗效评价：PR

.3.27头部MRI提示颅内多发转移灶消失。

患者定期复查胸腹部CT及头部MRI，疗效评价为稳定。目前患者一直口服劳拉替尼靶向治疗。

三总结

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶，EML4全称棘皮动物微管相关蛋白样4。ALK和EML4两个基因分别位于人类2号染色体的p23和p21上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白EML4-ALK。年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，这种基因重排可以促使肺癌的发生和进展。也就是说ALK是个强力的致癌驱动基因。

EML4-ALK融合出现在大约3～5%的所有人群的非小细胞肺癌中，而在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中，表达率更高，可达25%～30%。之所以ALK突变被称为“钻石突变”，是因为针对ALK基因的药物有效率高，副作用不大。最具有代表性的针对ALK基因的靶向药是阿来替尼。全球多中心随机对照的III期临床ALEX研究中，对于初诊的ALK基因融合患者，分别一线使用阿来替尼和克唑替尼，与克唑替尼相比，使用阿来替尼组的有效率高达92%，患者中位无进展生存时间高达34.8个月，阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者，颅内应答率达到61%。

年的ASCO大会上，ALEX研究公布了令人振奋的长期随访结果，显示克唑替尼组的中位OS（总生存时间）取得了非常不错的57.4个月，接近5年，5年OS率为45.5％。而由于病人生存期较长，中位OS尚未达到。阿来替尼组的患者5年OS率突破62.5%，也就是说入组者中三分之二的病人生存时间已经达到了5年。

既然前期临床研究数据这么好，为何说ALK晚期肺癌并不能像慢性病一样长期生存呢？这是因为，既然是靶向药，必然涉及到耐药的问题，小分子靶向药耐药问题一直是研究热点，也是目前的难题。虽然不少ALK阳性晚期肺癌病人生存期超过五年，甚至有可能超过10年，但毕竟ALK基因突变患者绝大多数都比较年轻，五年、十年生存并不是终极目标。一旦一线靶向药耐药，后续治疗效果要差很多。这时候必须考虑二线、三线用药，好在ALK抑制剂目前有多种，耐药后塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼都可以考虑使用。